技术:格列卫：一个神药的传奇——愿病者有其药

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这两个人也是

只是脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本脚本 剧本，剧本，剧本，剧本，剧本，剧本，剧本，剧本。

尤其是

还没有，还没有，还没有，还没有。

也

更重要的是，灰熊把没有生存希望的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。 当然，也有像那个“上帝”那样的高额销售价格。

为什么格列卫会这么神？

首先，必须介绍格列卫最初治疗的这种癌症- -慢性骨髓性白血病( chronicmyelogenous leukemia，cml )。 白血病是血癌。众所周知癌细胞是积累了很多基因变异的细胞，可以无限增殖。 具体来说，在cml中，患者血液中出现基因变异的细胞是各种各样的粒细胞。

粒细胞是白血球中的主力，如占有率最高的中性粒细胞可以占全白血球的40%到70%。 中性粒细胞是我们免疫系统承担天然免疫的主力军之一。 如果你的身体出现损伤，嗜中性粒细胞在一两分钟内到达损伤部位，可以吞噬侵入的病原体等异物。

血细胞主要由骨髓“生产制造”。 cml患者骨髓中造血细胞出现异常，不受控制地产生了大量粒细胞。 如果事件只有这些，问题就不那么严重了。 但是，如果该癌急速发展到突变期，骨髓内的粒细胞会急剧增加，正常造血细胞的生存空间受到压迫。

你必须知道我们血液中各种血细胞的寿命是有限的。 例如，红细胞的寿命不到四个月。 因此，这些血细胞需要经常补充。 那么，如果cml患者的正常造血细胞减少，包括免疫功能的丧失，身体必然会出现各种严重的症状，最终导致患者死亡。

cml虽然有“慢性”的名字，但不是绝对不能疏忽的癌症。 如果癌症发生在具体的组织和器官上，手术切除和比较的化疗一般可以处理问题。 但是，cml发生在骨髓中和血液中，不能用上述方法治疗。

在本文的主角“神药”格列卫现世之前，cml唯一有效的治疗方法是高风险的骨髓移植。 这也是许多国产电视剧中常见的桥段，其困难和危险恐怕大家都很清楚。 如果不能用骨髓移植治疗，cml的生存期只有3到5年左右。 可以使用的药物治疗首要是服用干扰素，但其中20%到30%的患者的生命只能延长一年。

格卫出现后，有对服用格卫的cml患者进行多年跟踪调查的研究机构，结果只能用“魔法”来表现。 患者用药后的5年生存率高达90%左右，死者的死亡原因大多与癌症无关，只有1%左右的患者因白血病死亡的恶化。 可以说格列卫把恶性癌变成了只吃药就能控制的慢性病，终于把cml的“慢性”这个词名副其实。

费城染色体的交换术

为什么格雷加德有这么强的药效？ 这必须从cml的根本原因开始。

20世纪50年代末期，位于美国费城的宾夕法尼亚大学医学院病理学家peternowell在研究白血病患者白血球时，意外地发现了核心染色体的形态异常。 我们经常把性染色体分为x形和y形，其实我们其他22对染色体都长得像字母x，但在x两画之间打开的立场不大。 好像没有写更多的h。 nowell发现有些白血球染色体打开了很大的立场。

为了弄清楚这是怎么回事，nowell找到了费城福克斯蔡斯癌症中心研究染色体的博士davidhungerford先生。 后者进行了大量的注意和研究，结果得出了这些白血病人白血球出现异常的染色体是第22号染色体，不仅x形分离的立场变得异常大，染色体本身也变短了的结论。 因此，这种异常染色体根据有两个发现者的城市被命名为“费城染色体”。

费城染色体的发现，白血病成为人类历史上第一个发现遗传异常证据的癌症。 但是，费城染色体的形成至今未知。 经过不同实验室几十年的研究，科学家们对此有了更深的认识。 其实，只有22号染色体不是异常的染色体，另一个9号染色体也发生了异常，只是异常长了。 原来，9号染色体长臂的一部分被22号染色体长臂的一部分所替换。 结果，前者变长，后者变短。

糟糕的是，用两个染色体交换的断点部位碰巧在基因内部，在第22个染色体上是bcr基因，在第9个染色体上是abl1基因。 于是，交换后，嵌合体22号染色体上出现了一个融合基因，即两个基因相连的基因，其中保存了大部分bcr和abl1。 因为这被称为bcr-abl基因。

我知道遗传因子是用来编码蛋白质的。 这个bcr-abl基因产生被称为bcr-abl的正常人细胞中不存在的嵌合蛋白。 由于第9号和第22号染色体发生易位的具体位置没有固定，白血病人白血球中含有的bcr-abl蛋白也各不相同。 其中分子量为210 kda (千道尔顿)的bcr-abl蛋白是引起90 % CML的原因。

始终不接通的分子开关

为什么bcr-abl嵌合蛋白会起波？ 因为这个嵌合蛋白碰巧是开关，是控制细胞分裂增殖的开关。

完美的abl蛋白是酪氨酸激酶。 激酶是可以向基质蛋白中添加磷酸基的酶，这个过程称为磷酸化。 磷酸基是个很棒的家伙，具有很强的负电性，可以吸引所有带正电的东西。

这就像你腿上本来就有磁正极。 现在让你用手拉强力磁铁的磁负极，你的手很快就会被拉到脚下。 蛋白质被磷酸化后，带正电的部位和磷酸集团也会互相吸引，发生显着的形状变化，影响蛋白质的功能。

事实上，我们的细胞有很多由激酶组成的链接。 激酶甲被磷酸化活化，有去磷磷酸化激酶乙的能力。 激酶被磷酸化活化，有脱磷磷酸化激酶的丙基的能力。 这样，细胞内的信号就一直在扩大。 这些信号通路有一个名为激酶瀑布( kinasecascade )的图像。 或者，也可以翻译成激酶的级联反应和无聊。

当然，也有像abl这样的激酶那样，不被其他激酶活化的激酶。 其头部有类似盖子的形状区域，与自己的酶活性中心结合，整体失去活性。 abl需要细胞内的其他蛋白质打开自己的盖子，才能激活。 这是细胞“开关”abl活性的控制方法。

但是，在cml患者的细胞内出现了一种称为bcr-abl的异常融合蛋白。 当该基因融合时，abl靠近后面，将正好与具有抑制功能的头部外壳对应的一半基因落到9号染色体上，相反置换成22号染色体上无用的一半bcr基因。 于是，bcr-abl中的abl变成了总是处于开启状态的激酶。 相应地，具有bcr-abl的细胞也处于持续异常分裂增殖的状态，成为了癌细胞。

格列卫的诞生

弄清cml的原因，我们的主角格列卫终于登场了。

上世纪后期，癌症几乎等于不治之症。 有些幸运的患者可以通过手术和化疗基本治愈，但大部分癌症患者并不那么幸运。 关于后者，医生能做的只是两点:一是减轻患者的痛苦，另一是在有限的范围内延长患者的生命。 但是，当时已经有医生不满意了。

生物学对细胞的认识逐渐达到基因和蛋白质的水平，科学家们已经知道了一些癌症的正确原因，比如cml，所以可以寻找比较好的治疗方法，不再是用普通的化学药物无差别地杀伤所有细胞

拥有医学和生物学双学位的briandruker教授就是这样的癌症研究者。 1988年，他刚来俄勒冈健康科学大学建立了自己的实验室，瑞士制药企业ciba-geigy的科学家nicholas lydon博士找到了他，想和他合作开发比较抗癌化学药物。 于是druker告诉lydon，比较研究cml这个癌症是最好的选择。 因为分子机制当时基本上很清楚。 更重要的是，引起这种癌症的bcr-abl蛋白是基因异常融合的结果，因此不会出现在正常细胞中。 这样的话，与bcr-abl开发的药相比，对正常细胞不起作用。

这样，druker和lydon开展了以cml患者细胞中的bcr-abl蛋白为目标的合作。 很快lydon就得到了以炎症为治疗目标构建的小分子库。 他们用这个库中的小分子逐个进行测试筛选，最终找到编号为sti571的化合物，可以比较有效地消灭cml患者的异常粒细胞。

这时发现的化合物还不等于药物，一般被称为先导化合物。 这种化合物对靶细胞有杀菌作用，但进入人体后，容易发生迅速代谢、通过人体的解毒机制解决成没有药物活性的小分子、对人体产生剧烈毒性等各种各样的状况。 因此，先导化合物必须进一步改造，经过动物实验和临床实验的验证。 遗憾的是，许多化合物不能通过这些实验，最终不能成为药物。 sti571幸运的是，经过简单的改造进入了动物实验阶段。

在当时的1990年代，癌症药物的研究是绝望的。 美国一位癌症研究者开玩笑说:“关于人类癌症的研究史是老鼠癌症的治愈史。” 也就是说，很多药在动物实验时效果很好，可以比较有效地治疗动物的癌症，但对人的癌症完全没有效果。

格卫的情况正好相反。 对许多种类的动物表现出有点不好的副作用，特别是对狗来说严重的肝脏反应几乎杀死了参加实验的狗。 这个项目在胎内快死的时候，在猴子上的实验成功了，格雷迪的故事得以继续下去。

但是，有很多好事。 在格列卫进入人体临床实验之前，企业水平发生了很大的变动。 lydon所属的ciba-geigy企业与其他制药企业合并，构成了现在的国际制药行业巨头瑞士的诺瓦企业( novartis，电影《诺瓦企业》)。 lydon也在这场动荡中离开了企业，但合并后的新企业似乎对还没有出现在临床上的这个项目没什么兴趣。

幸运的是，druker是非常有毅力的人，坚持不懈地说服了诺基亚的ceo，使格列卫进入了临床阶段。 druker也确实得到了幸运女神的垂青，他们的药在一期临床试验中显示出良好的药效，所有参与实验的cml患者都对格列卫作出了100%的响应。 这样高的应答率是至今为止抗癌药物开发中没有的罕见景象。

很快，这种还在实验中的“神药”格列卫的名声在cml患者之间传开了。 二

最终这里

在外面的

顺便说一下

什么都有

桃子

也可以为例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，举例 例如，可以是例如，例如，例如，例如，例如，例如，例如，比如，例如，可以不是。

与开发海产品最初的CCC一起，由于疾病基因变异、小分子抑制、合理的依据，被称为合理的药物。 2美国

也

发售第二年(上述)(上述)中(上述)在(上述)中(上述)与(上)中(上)中(上)中(上)中(上)中(上)中 ()。

但是如果b树上述以上述为基础，b[为]也将其称为“基于结构的药物设计和改造”。

新世纪以来，确实有很多研究机构和药物企业使用这个构想设计开发药物分子。 很遗憾，成功的例子很少见。 人类对微观世界中蛋白质分子与其他小分子结合时发生的事件依然十分了解，应该说这给相应的药物设计带来了很大的障碍。 但是，基于结构的药物设计无疑是未来药物开发的重要方向。

“不人道”的药价

无论格列卫在癌症治疗上多么成功，在药物开发史上多么重要，这些恐怕都不是成为《我不是药神》这部电影的“主角”的原因吧。 事实上，就格列卫而言，不可避免的是昂贵的销售价格问题。 没有价格问题，这部电影的故事也谈不上。

王传君在《我不是药神》中扮演了白血病人吕的受益者。 图片来源: movie.douban。

格卫诞生之初价格就不高，在美国通常药物的年费用是3万美元。 但是，到了年，通常使用药品的年费用达到了9.2万美元，给诺基亚企业带来了47亿美元的收入。 通常，美国人的年收入也在数万美元左右，9.2万美元这样高的药费绝对是普通家庭负担不起的。

年，100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了联名的信，指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格高，在不增加患者负担的程度上，已经是“不人道的”行为。 这些专家中包括briandruker等对格列卫前期研究开发做出重要贡献的科学家。 实际上，druker本人没有申请过任何关于格列卫的专利，也没有通过格列卫的销售获利。

还是

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在西边

顺便说一下，不是顺便的，都是公式式的，公式的，公式的。

是概算，是估算，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是我，是成功的这一个项目

这样的价格分配没有具体的公式，看起来不合理。 但对现代国际药企来说，股东的压力是必须面对的。 如果药企出现赤字，只是不能期待利润，股价就会下跌，企业必须调整。

事实上，现代药物开发的平均价格高得连国际大型制药企业都受不了。 前几天，国际药企以中国的“廉价科学技术劳动力”为目标，在中国建立了很多研究开发机构。 现在国际上第一家疫苗企业葛兰素史克受业绩低迷的影响，刚刚关闭了上海张江的中国研发中心。 国际第一的胰岛素药企业nold也同样，由于没有预计到年增长，丹麦媒体报道了世界性的大裁员，在中国等海外研究开发中心也受到了第一个冲击。

与这些药企的疲劳表现相反，生产格列卫的诺基亚企业近年来迅速发展势头非常强，不仅新药不断，而且成为第一家能够提供fda认可的car-t疗法的医药企业。 car-t疗法现在的地位，正是当时的格列卫，只不过比格列卫更耀眼，前途广阔。

简单来说，car-t疗法是通过基因工程改造患者自己的白血球，使之能够识别和攻击患者自己的癌细胞。 人们认为这种做法有望成为人类最终克服癌症的终极治疗方法。 因此，开发竞争异常激烈，面临的技术问题也非常多。 诺基亚能成为最终的胜者，确实和有力的资金支持有关。 在这种强大的资金支持中，格列卫的销售额确实是重要的组成部分。 可以说格列卫的高售价在某种程度上有助于car-t的早期上市。

去哪里？

据说“我不是药神”的片名改了三次决定。 其中的“不”字，流露出深深的无力感。 实际上，“不行”是药品相关所有环节的共同状态。 药物是用来救命的，但新药的开发需要巨大的投资，没有巨大的利润就不能吸引资本，没有支撑巨大投资的可能性。 巨大利益必然是高药价的结果，这违背了用药救人的本质。 这个怪圈应该怎么打破？

像我们的邻国印度一样，是直接生产仿制药的处理方案。 事实上，印度是世界上第一个仿制药国。 不仅是中国人，美国人也买不起药，所以去印度买仿制药。

之所以如此盛况，是因为仿制药的生产在印度受到国家法律的保护。 印度在1998年加入世贸组织后承诺从2005年开始按照世界通用标准解决知识产权问题。 但是在2005年，印度对自己的专利法进行了一点修改，没有保护对“迄今为止已知的药物”的改善而得到的药物。 除非后者和前者的性质和药效有明显的区别。

由于格列卫是2005年前已知的药物，诺瓦无法说明产品有显着的改善。 因为2005年为格列卫申请印度专利时，被印度专利局驳回了。 之后，诺瓦在印度开始了围绕格列卫的专利诉讼，反复败诉，继续上诉。 经过长达7年的马拉松式审判，印度最高法院于年作出判决，裁定诺基亚败诉，维持了专利局的驳回决定和下级法院迄今为止的裁定。 很明显，并非所有国家都能像神油国一样“保护”专利。

为什么科研机构不开发药物呢？ 实际上，许多药物的前期研究开发事业由科研机构完成，一直进行到找到有望成为药物的先导化合物为止。 这项事业的一部分在药物开发中几乎是零价格或占价格的一小部分。

真正困难的是先导化合物之后的改造，以及动物实验和临床试验部分。 通常的科研机构没有完成这些员工的人才和财力，一般来说其中一个员工没有必要的专业资格。 因此，这部分最贵的员工只能是制药企业，必然是药价的一部分。

有别的方法吗？ 让我们回顾一下上一个简单的算术题。 制药企业花了100亿美元得到了药物，在高额的价格中，大部分是由于药物开发的不明确性带来的风险。 如果能避免这些风险，药价自然会下降。

事实上，现在的国际药企确实这样做了，他们把以前的“研发、研发、研发”模式变成了“购买、购买、购买”。 道理很简单。 与其用100亿美元支持99个失败的项目，不如用50亿美元购买5个初步成功的药物研究开发中小企业，各中小企业可以通过细胞试验，带两三个通过动物试验的药物研究开发项目。 这样的项目成功的可能性非常高，最终多种药上市的可能性很高。 那样的话，每种药的平均价格会比100亿小很多。

但是药物的开发毕竟有风险。 不是这个新模型吗？ 其实不然。 风险依然只取决于上面的算术题完全没有出现的5家公司，甚至50家没有成功的药物开发中小企业。 他们的研发价格来自风险投资，甚至是a轮b轮投资，但没能找到最后的“兰德曼”。 这样，大型制药企业只要认真筛选需要收购的小型药物研究开发企业，或者直接收购它们手中的项目，跟进最后的临床试验投入，就可以大幅度提高成功率，降低上市药物的分担价格，书籍

近年来，不断听到国际药企收购小型药研发企业的信息。 特别是方兴未艾的抗体药，中小企业完成基本开发后转卖给大企业的例子很多。 在美国和欧洲的科研机构中，科学家建立企业的热潮也出现了，成为小型药物研究开发企业的源泉。

最终，形成了完美的链条。 科研机构有广泛有趣的指导性基础研究。 小型药物企业进行比较先导化合物定向的前期药物开发的大规模药物企业进行药品定向的后期临床研究。 在这个连锁中，科研机构没有风险问题的小型药物开发企业有风险，但最终不转嫁给吸毒患者的大型制药公司比较有效地控制风险，降低药价，降低福泽患者。

遗憾的是，在我国，这样的链条还没有形成。 另一方面，科研人员经营企业的意愿不强，政策方面的支持力度不足，另一方面，国内的风投热衷于追求虚无缥缈的新概念，在不想投资药物开发的国内大型制药公司，资本积累不够，承担独自的药物开发事业。

当然，不管我们怎么分担风险，都只能处理价格的问题。 价格决不是价格的唯一决定因素，也不是主要的决定因素。 价格由市场供求决定的东西在增加。 说白话，在自由的市场上，如果有人想出这个价格，这个商品就值得这个成本。 格列卫这样的救生药就是这样。

有句老话说:“要赚钱，除了强盗以外就是卖药。” 在《我不是药神》中，徐岭更是用四个字来形容这两个“买卖”的共性——生命就是金钱！ ”。 如果只在市场上做决策，很难想象灰熊这样的药必然会越来越贵。 这已经与那个价格无关了。 所以，关于药物的定价，只有通过政府的监督和指导才能恢复理智。

最后写

当初转向结构生物学这个行业，吸引了求解蛋白质中千万个原子的空间坐标的挑战性。 深入这个行业，理解了它与药物研究开发的深刻联系，更喜欢这个学科。

应该说所有结构生物学家心中都有开发新药的梦想。 当然，我相信我们很多人希望借此改善生活(国内外科研人员的待遇问题也无能为力)。 但是，更重要的是，如果像briandruker一样，能够用一种药改变某个疾病的所有患者的生活状态，挽救生命，那就是世界上其他事件可以相比的幸运和幸福。

药王孙思邈曾经在《千金要方》中写道。 “如果有人寻求疾病的帮助，怨恨其贵贱贫富、长幼妍媸、亲善友、华夷愚智，普通一样等，都是近亲的想法。 ”。 也是中国版的希波克拉底誓言。 今天，患者基本上可以接受医疗诊疗，但药物还是不能完全应对的问题，因此有一个引人流泪的故事“我不是药神”。

作为生命科学行业的科研人员，我希望自己的人生为这个世界贡献了药物，患者有机会得到那种药。

留下这张保存证，别忘了初衷！