技术:2018诺贝尔生理学或医学奖公布：让治愈癌症成为现实

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年10月1日，北京时间17点30分左右，美国免疫学家詹姆斯·埃里森( james p alison )和日本免疫学家本庶佑( tasuku honjo )因在肿瘤免疫行业的贡献，获得了年诺贝尔生理学或医学奖。

年诺贝尔生理学或医学奖获得者:美国免疫学家詹姆斯·埃里森( james p alison )和日本免疫学家本·庶佑( tasuku honjo )

詹姆斯·艾莉森( james p )。 allison )是美国著名免疫学家，美国德克萨斯大学md安德森癌症中心免疫学研究平台负责人，免疫学教授。 艾莉森被认为是分离t细胞抗原( t-cell antigen )复合体蛋白的第一人，如果能暂时抑制在t细胞表面表达的ctla-4这一免疫系统的“分子制动”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，提高肿瘤的体积 他对t细胞的发育和激活、免疫系统的“制动”进行了出色的研究，释放了治疗癌症的新免疫治疗思路——免疫系统本身的能力，攻击了肿瘤。

艾莉森1948年8月7日出生于美国德克萨斯州，在德克萨斯大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位，获得生命科学博士学位。 他是美国科学院会员，霍华德·休斯医学研究所的研究员。 年，他获得了生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖和哈维奖。 年，埃里森获得了被称为“诺奖风向标”的拉斯克临床医学研究奖。

本庶佑( tasuku honjo )日本免疫学家、美国科学院外籍院士、日本学士院会员。 现在是京都大学高等研究院特别教授。

本庶佑1942年1月27日出生于日本京都府。 1975年获得京都大学医学博士学位。 学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部担任助手。 这期间，他兼任美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在多家美国研究机构作为客座进行活动。 从1984年开始担任京都大学基因实验设施的负责人。 之后几十年，担任弘前大学教授、京大研究课长、医学系系主任等。 从2005年开始转行为京大教授。 本庶教授建立了免疫球蛋白型变换的基本概念框架，提出了解释抗体基因在模式变换中变化的模型。 1992年，本庶首先pd-1激活t淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为pd-1阻断确立癌免疫治疗原理做出了重要贡献，曾被“science”评为年度十大科学突破之首。

诺奖官网链接: https://nobelprize/

年，第一种基于“免疫系统刹车”抑制的pd-1抑制剂在美国上市。 年6月15日，中国食品药品监督管理总局( cfda )正式批准发售pd-1抗体瑙鲁尤物抗注射液(商品名埃迪沃，英名oppo )，比较适应证为“系统治疗的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变患者)” 科学研究圈找到了去年6月发表在《全球科学》上的复印件，详细介绍了癌症免疫疗法取得的巨大医学进步。

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翻译戴晓橙

2004年6月，一个刚大学毕业的女儿来我这里接受检查。 她那年22岁刚订婚。 毕业前的几个月里，雪莉(化名)因咳嗽不安。 ct(computed tomographic，即计算机断层扫描)检查发现，她的两肺有多个阴影，而且活组织检查发现是转移到来自皮肤的恶性肿瘤- -肺的黑色素瘤。 雪莉不知道自己患有黑色素瘤，马上开始化疗，匆匆延长了结婚时间。

在接下来的两年里，雪莉接受了两次化疗和脑放疗，不幸的是，治疗只是减缓了肿瘤的恶化速度，没能阻止肿瘤的转移。 什么都做不了的时候，告诉她医院正在进行新药临床试验。 这种药可能会增强患者自己的免疫系统，我们的身体可以自己对抗癌症。

这是一个随机的实验。 也就是说，虽然不是所有的实验对象都能得到这种名为“mdx-010”的新药，但是雪莉答应参加实验。 经过4个疗程的治疗，雪莉拍了新的ct。 结果，她体内的黑色素瘤全部消失了。 从那以后，雪莉一直没有肿瘤。 现在还没有还没有

虽然上述只是过去而已的能力。

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曾经是一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间，一段时间。 ( ( a ) ) ( ( a ) ( a ) ( ) ( (2) ) ( ) ) ( ) ( )。

如果攻击对身体、体体、体、体()都比较有效，机体就会产生对该病原体的“记忆”，如果再次遇到相同的入侵病原体，就可以更容易地将其击退。 t细胞和b细胞是适应性免疫应答的核心作用。 t细胞有各种类型，起源于胸腺。 胸部中间，心脏上的组织。 b细胞来自骨髓，可以制造抗体。 抗体分子和t细胞上的特定分子结构一样，可以附着在特定的抗原上，免疫系统由此确定目标，消灭细菌和表面具有抗原的感染细胞。

生物体识别和消灭有害病原体时，如果固有免疫和适应性免疫合作，免疫系统就会达到最佳状态。 另外，有些t细胞可以长期保存分子记忆，以便在同样的威胁再次发生的情况下更快地产生免疫应答。

当然，癌症和传染病不同。 癌细胞是发生遗传变异等病理变化的自身细胞，但免疫系统仍能识别恶性肿瘤细胞。 这是因为后者发现了异常的分子碎片，对t细胞和b细胞来说这些分子碎片相当于异物。 但是，由于很多因素，机体对癌症的免疫应答没有产生显着的效果。 多年来，研究者致力于刺激机体的免疫系统，强化对癌症的免疫应答，但所得结果不稳定。 最近，一点点更有效稳定的治疗手段，给癌症的免疫治疗带来了新的方向。 研究者们发现，癌症与免疫系统的“刹车”合作，有时也能显着抑制机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答。 我们说的“新方向”是瞄准免疫系统的“分子制动”，失去效用。

阻断免疫水平。

救雪莉的实验药是按照这个想法设计的。 这种药的诞生是根据一种叫做ctla-4的蛋白质的研究。 多个t细胞可以表达ctla-4蛋白，但只有在特定的t细胞识别作用目标，接收到来自其他分子的启动信号时才能被激活。 一旦激活，ctla-4与其他蛋白质协同起分子制动或“检查点”的作用，防止过度活跃的免疫联系被机体破坏。

我们可以从哪个体内没有“检查点”的动物身上看出这个机制的必要性。 被基因工程改造，体内缺乏ctla-4蛋白的小鼠只能生存3~4周。 如果机体没有阻止免疫应答的机制，过度活跃的t细胞就会侵入机体的所有正常器官，完全破坏它们。 1995年发表的这项研究成果表明，ctla-4蛋白的永久缺乏会引起毁灭性的自身免疫反应。

同年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·埃里森( james allison )假设，如果能暂时抑制ctla-4这一“分子制动”的活性，能否提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，缩小肿瘤的体积。 艾莉森和同事设计了将合成抗体注入小鼠以阻断ctla-4的活性的验证性实验。

结果表明，通过抑制ctla-4，可以缩小移植到实验动物的结肠癌和肉瘤等各种肿瘤。 另一个实验表明，向实验小鼠注射抗ctla-4抗体和由修饰的黑色素瘤细胞制成的实验性疫苗后，小鼠的黑色素瘤明显缩小(疫苗的目的是引起机体对该肿瘤的特异性免疫反应) 。

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如果还徒劳无功地在科学上徒劳无功，作为免疫就徒劳无功。

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接受免疫治疗后，患者体内的肿瘤为什么增大了？ 现在我们有两个可能的解释。 一是治疗比较无效。 另一个是大量的t细胞和其他免疫细胞进入恶化组织，肿瘤有可能变大了。 换句话说，肿瘤的增大意味着治疗起作用，再花一点时间肿瘤就会缩小。 免疫疗法的效果不太容易测量和评价肿瘤的体积。 因此，研究者用简单重要的标准评价了伊马单抗的疗效，将其作为最有说服力的分解节点。 这个标准是“整体生存期”( overall survival，即患者的生存时间)。

最新临床试验结果显示，经伊马单抗治疗后，20%以上的转移性黑色素瘤患者病情得到长时间控制，治疗后生存时间达到3年以上。 这个结果，在像伊马单抗这样的现代药物出现之前，转移性黑色素瘤患者的中位预期寿命( median life expectancy )为78个月，因此备受瞩目。 事实上，不久前参加实验的受试者，例如雪莉，接受治疗后活了五年多。

而且，我们免疫疗法的研究正在推进第二重要的分子制动——pd-1。 这是存在于多个t细胞表面的分子。 pd-1与某特定分子结合后，可以强迫免疫细胞“自杀”(与此密切相关的ctla-4蛋白一样，pd-1也是发挥正常生理功能的蛋白)，停止进行中的免疫反应。 但是，肿瘤细胞在表面具有能与pd-1蛋白结合的分子，进化了诱导T细胞早期进入自我破坏程序的防御机制。 于是，t细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会收到“自杀”的信号。 肿瘤细胞已经练习了逃避许多免疫系统的方法，这只是其中之一。

默克企业、医学免疫企业、基因泰国企业( genentech )分别开发相关抗体，抑制肿瘤对pd-1的欺诈诱导作用，“救出”与之对抗的t细胞。 最近的临床试验结果表明，这些药在30%以上的黑色素瘤患者中起着长期的缓解作用，在一些患者中这种缓解作用可能会持续几年。 另外，在这30%的患者中，也有对伊马单抗的治疗没有反应的地方。 纪念斯隆·凯特琳癌中心的几位同事，与其他机构的合作者一起实验了pd-1阻断剂对肺癌患者的疗效: 20%以上的受试者体内肿瘤持续受到抑制。

我们去年11月报告了上述肺癌治疗的临床试验结果。 事实表明，这已成为免疫疗法的拐点。 对免疫疗法有疑问的医生们不再认为是“小众”的治疗方法——以前的任何实验都只能说明免疫疗法对一些特定的肿瘤(如黑色素瘤和肾癌)有效。 现在免疫疗法在肿瘤治疗行业有更广阔的前景。 将来，免疫疗法与化疗、放射线治疗一样，很可能成为多个肿瘤的通常治疗手段。

和大部分肿瘤疗法一样，免疫疗法也会引起一点副反应。 以使用抗ctla-4药物的患者为例，很多患者因免疫细胞释放的大量刺激性化学物质而引起皮肤和小肠的炎症反应，表现出红疹、肠绞痛、腹泻的症状。 患者往往需要服用抑制免疫反应的类固醇药(泼尼松龙等)来控制这些副作用。 即使是使用pd-1阻断剂的患者，也有可能发生这样的副反应，特别是肾癌、肺癌、肝癌患者，这些副反应的发生频率和严重性比使用ctla-4阻断剂时低。 幸运的是，采用抗炎药物不会影响这些抗肿瘤药物的疗效。

炎症反应也可能引起更严重的问题。 长期以来，研究者们担心免疫疗法中采用的药物会加剧免疫反应，刺激全面的自身免疫反应。 在这种情况下，免疫系统攻击很多正常的组织，但机体无法阻止。

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但化学，此外，关于肿瘤，，疗法，放射线等，除此之外，还表示不杀死肿瘤，发动生物体固有免疫，加强免疫治疗。 但是更糟的是，你这个笨蛋

只是只是现在现在现在现在现在现在现在现在是现在抗因为我相信和抗自能增强免疫组合，一直成为肿瘤抑制，愈梦，现实。 我相信(好的)也没关系。 (如果有的话)。 )。 )。 )。 )。 )。 )。 )。

不行，不行