技术:与时间的生死赛跑：SMA罕见病基因疗法背后的故事

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写文章|史隈

未满两岁的女儿被诊断为无可救药的罕见疾病，该怎么办？ 家人十年以上的努力给治疗罕见疾病带来了希望。

5月24日，美国fda批准了诺基亚企业前2岁以下脊髓性肌萎缩症( sma )的基因疗法——zolgensma。 该基因疗法的批准标志着利用基因和细胞疗法( cell and gene therapy )治疗疾病的里程碑。

该基因疗法是脊髓性肌萎缩症( SMA1)最严重的类型，患该病的大部分婴儿最后因呼吸衰竭而不到2岁。

这种药的开发成功离不开患者、家属、科研行业和制药企业的共同努力。 本文谈谈脊髓性肌萎缩症药物开发背后的故事。 父母是如何治疗不治之症的女儿，推动了药物开发整体的进步的？

arya singh出生于2000年3月。 最初，她的发育过程和书上写的一样，可以在普通时间坐下来爬。 但是到了学会走路的时候，她会停滞，17个月的时候还走四五步就会摔倒。 儿科医生安慰父母说，这孩子可能比其他孩子发育得慢一点。

2001年8月，arya的父母带她去参加派对。 派对上的医生朋友看到她走路绊倒了，觉得很奇怪，建议马上见神经科医生。

因此，他们要找几个专科医生，做各种各样的检查，能确诊的血液检查需要一个月以上。 这个待机过程对拥有arya母亲Loreneng――8个月次子的美国华人来说，看起来特别着急。 loren预产期前两天，神经科医生打电话告诉我arya患有脊髓性肌萎缩症( spinal muscular atrophy，sma )。 在loren还没有反应之前，医生马上说了声“对不起”就挂了电话。

已经很久了，已经很久了，已经很久了，已经很久了，已经很久了，已经很久了，已经很久了，已经很久了。 是的。是的。但是。但是。已经是了。已经是了。已经是了。已经是了。虽然是。但是。但是。但是。

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包括s和s在内，与s几乎相同的基因s[]是[]。 忙得慌，忙得慌。

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高S 95%以上的sma患者保存至少一部分smn2基因[2]。 但是，smn2基因的拷贝数与疾病的严重程度有关，但由于其他因素可能会影响症状，因此无法正确预测疾病的严重程度。 sma根据症状的严重程度分为四类。 下表总结了四种类型的差异。

arya的父母接下来24小时365天，慌忙安排了血液检查，认为即将出生的次子也会得这种病吧(好消息是他没有)。 一位医生安慰他们，arya的症状比较温和，应该能活到大人。 但是，随着年龄的增长，病情恶化，她失去了行动能力，接近障碍。

疯狂地向arya寻找治疗方案时，她的父母发现了惊人的事实:比sma药物开发当时更可怜。 美国国立卫生研究所每年向sma发放的研究资金为1300万美元，花费在囊性纤维化( cystic fibrosis，也是遗传疾病)的九分之一上。

有些人还不够名人名人名人，有些人不够来//k//公。

但是可能在美国

特别不在

其次，不同类型的sma以前就冠以“werdnig-hoffman病”和“kugelberg-welander综合征”等各种不显眼的名字，经常与肌萎缩症( muscular dystrophy )混淆 直到最近十年，它一直被系统地区分开来。

但arya的父母也不是普通人。 arya的爸爸，dinakar singh是华尔街的有名人物。 他当时是高盛的股票交换师和合作伙伴，现在是对冲基金tpg-axon capital的创始人，管理着28亿美元的资产。 arya的母亲，loren eng是曾经在投资银行工作的斯坦福大学的教育和经济双硕士。 他们拿出1500万美元成立了一个名为sma foundation的慈善团体，致力于研究这种疾病。 loren亲自担任基金会主席。 这个基金会的目标是趁还来得及，尽快为arya和其他有25，000名sma的孩子们找到治疗方法。

他们具体是怎么做到的呢？

1争取政府的支持

其实2002年初，美国国立卫生研究院的神经科学家kenneth fischbeck已经提出创新项目开发出了与sma进行比较的新药。 但是，由于政府机关的许多官僚主义，到2003年初，这个计划还没有顺利进行。

loren找到了50名科学家。 其中包括dna发现者詹姆斯·华生，向美国国立卫生研究所申请越来越多的sma研究费。 她还组织了各种sma患者团体，给国会写信，聘请了晓理、动情的讲解员。 2003年初，他们发送了400多封邮件。 loren和dinakar与参议员见面进行游说。

功夫没有心思，在2003年4月的国会听证会上，一位参议员问美国国立卫生研究院的负责人为什么kenneth fischbeck的sma创新药计划还没有推进。 才六

不是222，是PPPPPPPPPPPPPPP，是他们志向

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有些企业的干部们不研究肥胖这样的受欢迎行业，反而担心转移到罕见的疾病研究会使企业的股票贬值。 另一个企业担心的是，以前传给儿科药物的临床试验不容易，很难得到美国食品药品管理局的批准。 另一个人指出，测试药物所需的小鼠模型和其他重要资源分散在各大学的实验室中，同意多个实验室共享这些资源需要巨大的费用。

促进学术界和工业界的合作

loren亲自飞往台湾，说服那里的实验室与他人共享sma鼠标模型，同时主办了多次研讨会，邀请学术界和工业界知名科学家参加讲座和相互交流。

最值得注意的是，与其他患者提倡组织不同，他们尽管付钱给研究者，但积极参加，聘请专家，不互相竞争，而是推进研究者的合作，尽可能为研究提供便利。 那一年，arya的一点组织被送到笔者的实验室进行生物分解。 当我们表示健康的人形成对比时，loren什么也没说，马上送来了她自己的样品。

这些都在和时间竞争。 因为2003年底，arya失去了控制颈部肌肉的能力。

在他们不懈的努力下，许多企业终于开始了sma的药物开发。

例如，麻省理工大学的企业curis从sma foundation获得了3年540万美元的资金，利用自己的试管培养运动神经元的技术筛选了可能的药物。

年末，百建企业( biogen )和ionis pharmaceuticals (爱奥尼斯制药)共同开发的第一批sma药物spinraza被批准上市。

loren和dinakar在spinraza的开发过程中也起着重要的作用。

1999年，一位叫adrian krainer的科学家开始研究如何通过调整smn2的蛋白质水平来缓解sma的症状。 几乎同时，ionis pharmaceuticals正在寻找机会测试可以微调蛋白质翻译的新技术。 他们合作，用ionis的技术微调smn2的蛋白质水平，同时取得了迅速的进展。 也

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最终还是徒劳无功，徒劳无功，徒劳无功，徒劳无功。

只是，只是，只是，然后，然后，然后，然后，然后，然后，价格，然后每年37万5千美元。 …………………………………………。

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顺便说一下

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