技术:基因治疗又遇挫折，它还能“胜任”罕见病克星吗？

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资料来源:科学技术日报

基因疗法是“纠正”引起疾病的突变基因，给患有先天性遗传病的患者带来治愈的希望。 但是最近在美国生物技术企业开展的基因治疗临床试验中，参加试验的两个孩子不幸死亡。

经过几十年的迂回和曲折，基因疗法给人类重大疾病特别是许多遗传缺陷性疾病的治疗带来了新的希望。 但是基因疗法最近又挫折了。

最近，美国生物技术企业( audentestherapeutics )写信称，参与企业“at132”基因治疗的17名神经肌肉性罕见疾病的孩子中，有2名孩子因接受高剂量基因治疗而死亡。

该基因疗法的重要研究始于年，目的是治疗单一基因突变导致的致命疾病x染色体连锁肌小管性肌病。 该疗法计划在今年内提出申请，年底得到美国食品药品监督管理局的批准，但计划现在待定。

20年前也有接受基因治疗死亡的孩子，当时的基因疗法和这次的基因疗法不同吗？ 经过几十年的迅速发展，基因疗法得到了那些改善，面临着那些问题吗？ 对此，科技日报记者采访了相关专家。

“缺少什么”，“修正”突变的基因

人体有一种叫做“mtm1”的基因，通过表达叫做“肌红蛋白”的蛋白质，用于肌肉细胞的发育和维持。 x染色体连锁肌小管性肌病是由“mtm1”基因变异引起的。

x染色体连锁肌小管性肌病对骨骼肌影响最大，症状为肌无力和肌张力减退。 肌肉病变会损害患者的坐姿、站立、走路等运动能力，引起饮食和呼吸困难，也有可能导致眼肌麻痹、面部肌肉无力、肌肉反射消失。

目前，该疾病的首要治疗手段是采用物理治疗和呼吸机等支持设备。 有研究认为化学药物“吡啶斯的明”有助于改善临床症状，但没有进行正式的临床试验。 一般来说，这种病目前没有比较有效的治疗手段。

因此，科学家开始探索利用基因疗法“纠正”突变的基因。 “根据‘补充什么’的治疗逻辑，利用腺相关病毒( aav )作为载体，将正常的‘mtm1基因导入肌肉细胞，产生正常功能的肌红蛋白，修复受损的肌肉细胞功能”。 中国科学院脑智卓越创新中心研究员仇子龙表示，这是“治本”的治疗方法，理想情况下可以实现“初级治疗，终身利益”。

这个“纠正”进程是如何实现的？ “整个过程类似于‘点滴’”仇子龙指出，将携带正常“mtm1”基因的腺相关病毒注射到患者的血液中，通过血液循环将腺相关病毒载体输送到肌肉细胞中，从中产生具有正常功能的“肌红蛋白”

在这些孩子参加临床试验之前，该基因疗法进行了临床前研究，包括体外培养的细胞和小鼠疾病模型，验证了该疗法的安全性和有效性，该疗法总体安全。

但是，为了提高疗效，研究开发人员测试了更高的基因治疗量。 “大量的基因拷贝需要通过血液循环到达目标组织，所以对神经肌肉疾病来说特别重要。 ”。 据华东理工大学生物工程学院程诚博士介绍，这次基因研究所使用的剂量是基因治疗中最高的剂量:每公斤体重300兆个基因组拷贝。

“升级”后的传输运营商更安全

近年来，基因疗法发展迅速。 同样按过“刹车”是在1999年，美国一名叫杰西·基辛格的18岁患者在以腺病毒为载体的基因治疗临床试验中不幸去世。

当时，以腺病毒为载体，向患者的细胞中插入基因，探讨了置换什么样的丢失和功能不全引起的疾病的部分。 几天后，杰西因严重的免疫反应死于多器官衰竭，对基因疗法感到乐观的第一个人沐浴在冷水中。

杰西·基辛格因基因治疗而死亡的悲剧发生后，研究者集中精力缩小实验室的规模，寻找更安全的病毒载体，最终发现并宣传腺相关病毒。

腺相关病毒是目前发现的结构最简单的单链dna缺陷型病毒。 全部治疗上述

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“科学技术的进步会受到挫折。 ”仇子龙说，这次高剂量基因治疗导致了患者的死亡，但不能否定基因治疗的比较有效性。 面对单基因罕见疾病缺乏比较有效的治疗手段的现实，基因治疗确实给多个患者和他们的家庭带来了希望。 现在基因治疗还有很多缺点，这要求业界专家不断改善和完整性，更安全有效，不应该噎着废食。

在推进基因治疗行业快速发展方面，仇子龙不断改造获得新的、具有特殊组织亲和性的腺相关病毒类型，降低注射后人体的免疫反应，实现对正常基因的更准确送达，进一步降低毒副作用。 然后，开发了更好的基因控制元件，使给患者体内的正常基因能“适时适当地适量”产生功能蛋白质。

程诚也提出了进一步优化腺相关病毒的生产和纯化工艺，减少病毒中的杂质，提高纯度。 选择更好的载体配送模式，如比较神经系统疾病，可以使用鞘内注射和脑室注射的载体配送模式。