【科技】探秘蛋白质的“前世今生”

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生活中的乌云总是出乎意料地到来。 正值花季的美国女孩突然被说得了非常难治的癌症。 基因检查的结果表明她患病的癌症亚型发生率极低。

在患有同样癌症的人中，患有亚型的只有2%与她相同。 幸运的是，这个亚型正好有特效药。 经过不到三个月的治疗，她痊愈了。

国家蛋白质科学中心·； 上海(采购)主任雷鸣用这个真实的例子向科技日报记者生动地说明了精确的医疗未来图。 但不是所有的癌症患者都和那个女孩一样幸运。 在通往精确医疗的道路上，蛋白质科学研究将发挥什么作用？ 作为国家大科学项目之一的蛋白质科学研究(上海)设施(以下称上海设施)在蛋白质科学研究的推进中会发挥什么样的作用呢？

回答这些问题，科技日报记者最近进入国家蛋白质科学中心·的上海(采购)探寻一体。

不可忽视的仪表簇

与迄今为止进入的国家大科学工程相比，上海设施在视觉上没有受到强烈的冲击。

我们这里首先是体量比较小的生命科学研究仪器集团，在立项之初上海设施是否进入大科学工程有争议。 打雷说。

不要瞧不起这里的仪表簇。 上海设施自去年5月试运行以来，前来参观的10多位诺奖获得者和其他国际知名专家对设备的先进性表示赞赏。

雷鸣回顾说，10多年前，中国在蛋白质科学研究行业取得了达到国际一流水平的研究成果，但总体上还落后于国际先进水平。 科研基础设施建设滞后是制约蛋白质科学快速发展的重要因素。

在科学家们的不懈努力下，蛋白质科学研究设施国家重大科技基础设施项目于2008年被批准立项，成为中国生命科学行业第一个大科学项目。 蛋白质科研设施分为上海和北京，上海设施以建设蛋白质结构分析能力为主。

为了从生物空间尺度和生命过程的时间尺度研究蛋白质，上海设施包括规模化蛋白质制造系统、蛋白质晶体结构分解系统、核磁分解系统、集成化电子显微镜分解系统、蛋白质动态分解系统、质谱分析系统 建立了由分子图像系统、数据库和计算分解系统组成的9个技术系统，具备规模化蛋白质制造、多尺度结构分解、多阶段动态研究、修饰和相互作用及数据库。

史蒂夫和媒体； 哈里森是哈佛大学攻读博士学位时的导师。 参观上海设施后，史蒂夫非常震惊，称赞和羡慕雷年轻有机会参加这样的重大项目。 收获之余，雷鸣问了好几次:在这样先进的科研平台上，你们能做那些世界一流的工作吗？

独特的蛋白质智能工厂

所有的蛋白质都像一个身体一样，有自己的脾气。 彻底研究那个需要时间。

从20世纪60年代到70年代，有一个词叫oneprotein，onecareer。 这意味着教授一辈子只能研究一个蛋白质。 我先研究端粒，从评价教授到现在，只分析了几十个蛋白质的结构。 打雷说。

要知道蛋白质的性质，首先是获得高纯度的蛋白质样品。 如果想看到蛋白质的真面目，就必须破坏细胞。 细胞被破坏后，里面90%的蛋白质被破坏，找不到痕迹。

找到目标蛋白质留下也是个难题。 对于皮实的基因，蛋白质一直很甜。 记载遗传新闻的基因就像自由配置的卡片，不用担心变性。 蛋白质不同，温度、湿度、光等环境因素变化时有变质的风险。

在以前流传下来的生物学实验室里，穿着白衣的科学家拿着移液管，在装着不同液体的瓶子罐里添加试剂，这是一般的场景。 在上海设施的规模化蛋白质制造系统中，这个场景已经被自动化的机械操作取代了。

高通克隆构建实验室的中心是一个在玻璃超清洁之间封闭的自动化机械操作平台。 操作台外有集成软件的电脑发布命令。 科学家启动预置程序时，白色机械臂在平台各自动化设备之间往返，将96个孔板轻轻地放在指定的板上。 各自动化设备的板位置可以分别进行加液、振动、离心、清洗等生物实验操作。

以前有报道说是手工作业，一个个体每天最多克隆十几个基因。 目前的这个自动化系统每天可以克隆960个基因，生产效率相当于数百人规模的基因克隆公司。 我们想把自动化概念引入科学研究，反复劳动让机器做，科学研究者可以花越来越多的时间探索和思考真正的科学问题。 蛋白质制造系统的主管邓小平告诉记者。

上海设施自主设计开发应用流程的这个系统，智能工厂通常可以独立进行从分子生物学到细胞生物学的所有实验操作。

集成化程度越高的自动化设备，错误的概率越高。 与完全不知道的样品相比，我们系统的可靠性能达到了70%，这已经是非常好的结果了。 发出雷鸣。

五线六站透视蛋白内部结构

蛋白质不是松散的氨基酸随机排列的，每个天然蛋白质都有自己的空间结构。 结构决定蛋白质的功能。

肌钙蛋白是在哺乳动物的心肌和骨骼肌中储存和分配氧的细胞内蛋白质。 1960年，英国科学家肯德基( johnkendrew )首次用x射线衍射法测定了来自蓝鲸的肌红蛋白的三级结构。 这个发现使他成为1962年诺贝尔化学奖获得者之一。

很多人有在医院拍x光的经验。 x射线衍射法拍了结晶蛋白质的x射线，拍了蛋白质结晶原子尺度的三维结构图。

在建筑外观形状像鹦鹉螺的上海光源中，5条光束线和6个专用实验站(五线六站)被用于蛋白质科学研究。 五线六站包括四个x射线实验站和两个红外光谱实验站，它们构成了上海设施的蛋白质晶体结构分析系统和动态分析系统。

记者来到五线六站时，上海光源处于光停止检修期，复合物结晶线站负责人秦文明正在进行设备调整，为第二天的恢复做好准备。 排着长队的设备之间和操作之间由厚屏门保护，机器的轰鸣声给人置身工厂的工作场所的感觉。

国家蛋白质科学中心·； 上海(采购)副主任张荣光，五线六站负责人。 2009年回国前，他在美国阿贡国家实验室工作了将近20年。 氩的aps (先进光子源)是世界上最先进的同步辐射中心之一，利用x射线衍射法在30分钟内测量蛋白质的晶体结构曾经是氩的骄傲。 在五线六站，这个时间缩短到了几分钟。

我们设置了先进的衍射仪和探测器，收集全部数据最快36秒，然后采用自制的软件系统，不到5分钟就可以完成数据的解决和分解，提供蛋白质的三维结构。 张荣光表示，五线六站不仅配备了世界级的硬件设施，实验方法和自动化也有了很大的改善和提高。

以前，科学家拿着蛋白质结晶样品来网站做实验。 因为不知道收到的数据是否有用，所以必须比较同样的晶体样品，反复收集多套数据，带回去进一步分解。

现在就可以看到结果，一次可以拿一些样品在线站做实验，节省了很多时间和精力。 我们的目标是客人带到线站的是结晶，带回的是蛋白质的结构。 张荣光说。

核磁共振组成蛋白质结构的积木

并非所有的蛋白质都在纯化后顺利结晶。 结晶化的蛋白质也有可能因结晶质等而难以被x射线看到。 另外，同时放射产生的x射线能量高，小晶体如果被检测到，有破碎的风险。

在晶体学力所不及的行业中，同样用x射线设立的生物小角线站也可以弥补一二。 事实上，溶液状态下的蛋白质表现得更动态和真实。 小角线站负责人李娜表示，小角散射技术可以迅速捕捉到溶液状态下蛋白质的瞬时结构。 两个分子是否形成复合体可以以秒为单位，甚至以毫秒为单位的时间来看。

分辨率不高是小角散射的不足之处。 张荣光进一步解释说，他不知道他们是靠在一起，具体是牵着手，还是脚靠在腿上，就像从远处看两个人的位置关系一样。 要在溶液状态下看到原子尺度的细节和运动，需要依靠核磁系统。

离开五线六站，记者来到上海设施的核磁共振实验室。 蓝色塑料地板上分布着五台白色圆柱状的大男人。 其中，体型最大的900兆核磁共振谱仪是目前国内采用的最高电场强度的超导磁铁设备之一。 为了便于在仪表的上部放入样品，还设置了高约4~5米的自动扶梯。

核磁共振扫描与光线站和电子显微镜等设施的直接图像进行比较，求出间接新闻蛋白质分子中每两个氢原子的相对距离，据此描绘出蛋白质的三维结构。 对此，核磁系统技术负责人刘志军有这样的印象:如果坐着的人能测量他的头、手、脚等部位两端的距离，就能画出他的大致轮廓。

核磁共振扫描得到的是一盒一盒地组装积木，下一个事件是一盒地组装积木，不知道这些积木属于哪个部位，是头还是脚，需要先确定，通过计算复原成三维结构 刘志军说。

为了方便，刘志军和同事们正在建立一个大数据库。 理想情况下，核磁共振扫描溶液状态的蛋白质得到的实验新闻可以去数据库应对，如果有类似的片段，可以评价该积木属于哪个部位，进而复原。 制作积木的效率高低因已知消息的多少而异，复原蛋白质的三维结构也是一样。

蛋白质研究为药物开发铺平道路

蛋白质( protein )的概念是瑞典化学家永斯·最初由雅各布·贝流士于1838年提出的。 protein来源于希腊语protos，意味着第一，是主要的。 那时，人们对蛋白质在生物体中的中心作用一无所知。

直到20世纪40年代，在美国教科书中，蛋白质被认为有橄榄球的样子，为细胞提供粘度是第一或唯一的功能。 随着dna (脱氧核糖核酸)双螺旋结构的提出和最初原子尺度蛋白质分子三维结构图的精确表达，分子生物学时代的帷幕拉开，人们开始揭示蛋白质的脸和秉性。

细胞是生命体的基本单位。 蛋白质在构建细胞结构、生物催化剂、物质运输等方面起着重要的作用。 生物体新陈代谢几乎不可或缺的催化酶，大部分都是蛋白质。

但是，与dna测序、基因组研究耳熟能详相比，蛋白质研究似乎略低。 事实上，蛋白质研究可视为基因研究的姐妹篇。 雷鸣以肺癌为例，过去肺癌患者都用一种药物治疗，现在似乎不科学。 结果均为肺癌，但从分子尺度分解后发病机制千差万别。

上游致病的基因多种多样，不同基因组产生数百种或数千种蛋白质的组合，形成不同特性的癌细胞。 每个组合背后的原因也不同。 因为基因的表达方法复杂，同一基因可能在不同的条件、时期发挥完全不同的作用。 找到正确治疗的目标成为一个很难的问题。

通过测序可以知道几种基因有病变，最矛盾的是可以解体哪一种，但基因检查只能用于诊断，不能治疗的药物，下一步通过蛋白质科学研究，对生物制药进行了对症的& LSS 目标。 将来，精确的医疗有望为所有不同亚型的癌症患者提供比较的药物。 发出雷鸣。