【科技】中科院合肥研究院等研发出“一箭双雕”新型B细胞淋巴瘤抑制剂

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b细胞淋巴瘤是来自b淋巴造血系统的恶性肿瘤，严重影响人类健康。 中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组和哈佛大学医学部教授nathanael gray课题组共同开发了b细胞淋巴瘤btk/mnk激酶双靶抑制剂ql-x-138， 该成果以discoveryofabtk/mnkdualinhibitorforlymphomaandleukemia为主题，于7月13日在自然旗下的国际学术杂志《白血病》( leukemia doi:10.1038/ leu.. 180 )上发表

btk激酶是tec激酶家族非受体的丙氨酸激酶，是bcr信号通路的重要调节因子。 在多个b细胞淋巴瘤中btk均有过度表达，是目前tec激酶家族中唯一临床验证的比较有效的药物开发目标。 mnk激酶是raf-mek-erk信号通路下游的重要调节因子，通过控制eif4e的活性来控制蛋白质的合成，在很多癌症中也过度表达。 有证据表明，抑制mnk的活性可以控制多个b细胞淋巴结癌。 但是，目前btk激酶和mnk激酶选择性抑制剂在临床前多种B细胞淋巴结癌研究模型中的作用效果不明显。 考虑btk和mnk在调控细胞生长的信号通路中的作用，抑制这两个靶点在理论上可以提高其作用效果。 但是，合理设计( rational design )的多靶药一直是非常有挑战性的工作。

科研人员在详细分析btk激酶和mnk激酶结构的基础上，采用以结构为基础、以计算机辅助设计为手段的合理设计方法，开发了最初靶激酶btk和mnk高选择性高活性的双靶点抑制剂。 通过比较现在的btk抑制剂和mnk抑制剂，打击btk/mnk相关信号通路，ql-x-138可以更有效地抑制对btk激酶抑制剂不敏感的B细胞癌细胞系。

在动物模型实验中，ql-x-138可以比较有效地延缓急性骨髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的生长。 这项事业表明以btk/mnk激酶为目标是比较有效和可行的战略，一石二鸟能更好地提高抑制剂的抗癌效果。

开发多靶点药物是以原癌基因为靶点进行癌症治疗的重要有效方法之一，但如何提高多靶点药物的选择性是这一设计理念的瓶颈。 这项研究表明，基于结构的合理药物设计实现了多目标药物的合理开发，为提供高选择性和强作用效果的新目标药物提供了先导验证。

这项研究得到了中组部千人计划、中国科学院百人计划、安徽省自然科学基金及中国科学院合肥科学中心科研预研项目等经费支持。